کلروکین فسفات برای درمان التهاب ریه ناشی از کرونا مفید است؟

به گزارش مجله انجمن پزشکی چین،  در دسامبر سال ۲۰۱۹، در استان وو هان کشور چین، سازمان درمان پزشکی به طور مرتب با بیماران مبتلا به التهاب ریوی با دلایل نا معلوم مواجه میشد، که بعد تر این بیماری به عنوان یک نوع بیماری کرونا ویروس جدید تشخیص داده شد. در ۱۲ ژانویه سال ۲۰۲۰ میلادی هم این بیماری توسط سازمان بهداشت جهانی(WHO)، کرونا ویروس نوع جدید ۲۰۱۹ نامیده شد. (که به اختصار ۲۰۱۹-nCoV گفته میشود). در ۲۲ ژانویه همین سال کمیته بهداشت و درمان کشور چین ویروس کرونا نوع جدید را بر اساس (قواعد پیشگیری و درمان جمهوری خلق چین) در بیماری های مسری نوع دوم قرار دادند، همچنین این بیماری را در زمینه جلوگیری از انتشار و گسترش بیماری های واگیر دار در درجه اول جای دادند. در فوریه سال ۲۰۲۰ سازمان بهداشت جهانی مجددا به طور رسمی نام این بیماری را بیماری کرونا ویروس ۲۰۱۹ نام نهاد. در حال حاضر وضعیت اپیدمی این بیماری در همه استانهای کشور در حال گسترش است. تا تاریخ ۱۹ فوریه امسال، مجموع گزارشات کل کشور چین تعداد مبتلایان به این بیماری را ۷۴۱۸۵ مورد و تعداد جان باختگان را ۲۰۰۴ مورد بیان کردند، روش های پیشگیری بیماری بسیار جدی و سختگیرانه در حال انجام است. در حال حاضر روش درمانی موثری برای مقابله با بیماری کرونا ویروس نوع جدید یافت نشده است. به کمک جدید ترین وضعیت اپیدمی این بیماری در استان گوان دونگ چین، ما در حال بررسی و تشخیص تاثیر داروی کلروکین فسفات (نوعی بیماری ضد مالاریا) بر روی بیماران مبتلایانی که از این دارو استفاده کرده اند هستیم، به منظور میزان موفقیت در درمان مبتلایان، مدت زمان بستری و بهتر شدن وضع بهبودی بر اثر پیش بینی جریان بیماری، به طور ویژه در حال دسته بندی یافته های متخصصانمان هستیم.

۱-کلروکین فسفات تاثیر گسترده و بسزایی در مقابله با بیماری کرونا ویروس نوع جدید دارد:

کلروکین فسفات که قبلا به صورت کویینول آمین نوع ۴ شناخته میشد، قبل تر در سال ۱۹۹۴ در پزشکی بکار میرفت، نه تنها در مقابله با بیماری مالاریا کاربرد دارد، حتی سازگار با سایر فعالیت های ایمنی بدن است و برای درمان انواع التهاب های مفصلی روماتیسمی، SLE و... و همچنین بیماریهای خود ایمنی هم بکار میرود. از لحاظ ویژگی های فیزیکی و شیمیایی، این دارو محلول در آب و دارای خاصیت قلیایی ضعیف میباشد، این دارو پس از ورود به داخل سلول های بدن، پس از فرایند پروتئین دهی در لیزوزوم، شبکه گلژی و سایر اندامک ها با خاصیت اسیدی  و با ایجاد افزایش  ph در این اندامک ها سبب نابودی آنها میشود. لیزوزوم که خاصیتی اسیدی دارد، کلروکویین پس از ایجاد افزایش ph درون آن، سبب ضعیف شدن پروتئین ناقل آهن شده و سبب آزاد شدن یون آهن میشود و به تبع آن کاهش میزان یون آهن و در ادامه سبب اختلال در تکثیر DNA و بیان ژن داخل سلول میشود.

نتایج تحقیقات قبلی نشان میدهد، کلروکین در مکانیسم غیر یکسان دیگری، ویژگی مبارزه علیه ویروس را نشان میدهد، از آنجایی که که کلروکین ph  درون اندوزوم ها را دستخوش تغییر میکند، در ممانعت از ورود نا خواسته اندوزوم های ویروس به داخل سلول بسیار موثر است، متل ویروس بورنا، لئوکوسیس ویروس(leukosis virus)، ویروس زیکا و ...همزمان، کلروکین میتواند مانع از تکثیر ژن و تاثیر بیان ژن ویروس بشود. آزمایشات هم در محیط طبیعی و هم در محیط آزمایشگاه نشان میدهد، که کلروکین میتواند به روش گیکوزاسیون پروتئین gp-۱۲۰ غشا ویروس HIV نوع ۱ را تغییر بدهد و مانع تکتیر این ویروس در سلولهای CD۴+ T بدن بشود. به علاوه، کلروکین به عنوان بازدارنده منلسب در برابر اتوفاژی(خود خواری) سلول عمل میکند، با مقابله با نقش اتوفاژی از تکثیر و شیوع ویروس جلوگیری میکند، به کار بردن کلروکین در مبارزه با ویروس های آنفولانزای مرغی N۵H۱  و جلوگیری از اتوفاژ در سلولهای شش موش و کاهش آسبب ایجاد شده بوسیله هایپرپلازی بافت اپیتلیومی تنفسی تاثیر گذار است. اخیرا گزارش شده است، کلروکین مانع نقش تحریک کننده ویروس زیکا در پدیده اتوفاژ میشود، بنابراین مانع تکثیر یروس میشود، بعلاوه کلروکین می‌تواند جلوی سرایت عفونت ویروس زیکا از مادر به جنین از طریق ارتباط جفتی را بگیرد.

۲-کلروکین فعالیت ضد ویروس کرونایی دارد.

کرونا ویروس متعلق به دسته ویروس های پوشینه دار است. به غیر کرونا ویروس جدید ۲۰۱۹ (۲۰۱۹-nCoV)،۶ نوع کرونا ویروس انسانی(HCoVs)  که باعث بیماری میشوند و از راه تنفس منتقل میشوند، تا کنون کشف شده است. در این میان ویروس سارس (SARS)مریوط به سال ۲۰۰۳ و ویروس مرس(MERS) مربوط به سال ۲۰۱۲ جز ویروس های به شدت بیماری زا محسوب میشوند، که قبلا در سطح جهانی یا منطقه ای شیوع پیدا کردند.۴ نوع کرونا ویروس انسانی دیگر(HCoV-۲۲۹E; HCoV-HKU۱; HCoV-NL۶۳; HCoV-OC۴۳) هم به طور غالب از راه تنفس سبب بیماری در انسان میشوند، و تقریبا در  ۱۵%- ۳۰% موارد مربوط به ابتلا این دسته بیماری ها دخیل هستند. در حال حاضر هنوز در شرایط بالینی داروی موثر و بخصوصی برای مقابله با این ۷ نوع ویروس وجود ندارد.

دو گروه مستقل تحقیقاتی کشف کرده اند داروی کلروکین در سطح سلولی، فعالیت ضد ویروس سارس دارد. نتایج تحقیقات دانشگاهی دانشگاه لوون بلژیک نشان میدهد، کلروکین فسفات میتواند برای جلوگیری از تحریک خط سلولی Vero E۶ توسط ویروس سارس(SARS-CoV) کافی باشد. میزان عددی تراکم  کلروکین فسفات در پلاسمای خون هنگام تراکم ممانعت ۵۰% [IC۵۰=（۸.۸±۱.۲）μm] در دوره درمان مالاریا نوع نزدیک به حاد، به طور واضح کمتر از تراکم ممانعت سلولی ۵۰% [CC۵۰=（۲۶۱.۳±۱۴.۵）μm] است، بنابراین میتوان بی خطر بودن استفاده کلروکین فسفات در زمینه رده سلولی(Cell Line) نتیجه گرفت. همچنین خاصیت ضد ویروسی بودن کلروکین فسفات تا ۵ ساعت میتواند ادامه داشته باشد ودر این مدت خاصیت آن به طور قابل توجهی کاهش نمیابد. تحقیقات تیم «مرکز پیشگیری و درمان بیماری ها» کشور آمریکا این مسئله را به مراتب روشن تر میکند: کلروکین با کاهش گلیکوزاسیون انتهای گیرنده های آنزیم ACE۲ در سطح سلول های Vero E۶ و ایجاد مزاحمت در اتصال SARS-CoV و گیرنده های آنزیم  ACE۲ فعالیت ممانعت در برابر تکثیر ویروس از خود نشان میدهد.

کلروکین دربرابر HCoVs گروه a، مانند HCoV-۲۲۹E هم کاربرد بازدارنده دارده دارد. تیم تحقیقاتی دانشگاه چیبا ژاپن کشف کردند، کلروکین با مقابله با فعال شدن p۳۸ MAPK از تکثیر HCoV-۲۲۹E در سلول های شش که از سلول های تمایز نیافته در آزمایشگاه ایجاد شده اند(L۱۳۲) ممانعت به عمل می آورد.

در ۲۱ ژانویه سال ۲۰۲۰ میلادی، نشریه آنلاین مقاله Science China Life Sciences، پس از بررسی موجودات زنده، کشف کرد که پروتیین میخی شکل S ویروس سارس و پروتئین میخی شکل  S ویروس ۲۰۱۹-nCoV از لحاظ ساختاری مکمل هستند. همچنین از طریق اتصال پروتئین s شکل به پذیرنده ACE۲  سطح سلول میزبان و به دنبال آن سلول پوششی میزبان آلوده میشود. نتایج تحقیقات مشترک موسسه ویروس شناسی ووهان به همراه موسسه علوم پزشکی-نظامی چین نشان میدهد، در ابعاد سلولی، ضد ویروسی به نام رمدیسیویر و （Remdesivir，GS-۵۷۳۴） و داروی（Chloroquine，Sigma-C۶۶۲۸） میتواند به حد کافی در جلوگیری از سرایت کرونا ویروس نوع جدید ۲۰۱۹-nCoV بشود.

۳-موارد مصرف:

بر اساس تحقیقات پایه ای ذکر شده در بالا و همچنین تحقیقات به شیوه بالینی اخیر، درمجموع «دستورالعمل جدید تشخیص و معالجه‌ی ویروس کرونا(نسخه آزمایشی ششم)»، موارد مصرف درمان به وسیله داروی کلروکین فسفات به شرح زیر است:

الف) سن بیمار بین ۱۸ سال تا ۶۵ سال باشد.

ب) طبق استاندارد تشخیصی «دستورالعمل جدید تشخیص و معالجه‌ی ویروس کرونا(نسخه آزمایشی ششم)» منتشر شده توسط سازمان بهداشت و سلامت کشور چین به صورت مبتلایان به بیماری کرونا ویروس جدید نوع خفیف، مبتلایان به بیماری کرونا ویروس جدید نوع معمولی و مبتلایان به بیماری کرونا ویروس جدید نوع شدید تقسیم میشوند. استاندارد تشخیصی مر بوط به هر دسته به شرح زیر است:

۱) نوع خفیف:نشانه های خفیف بالینی، عدم مشاهده التهاب شش ها به وسیله تصویر برداری پزشکی.

۲) نوع معمولی:داشتن تب، وجودعلایم بیماری بیماری در مسیر تنفسی، مشاهده التهاب شش ها به وسیله تصویر برداری پزشکی.

۳) نوع حاد: سازگاری داشتن با هر یک از موارد ذیل:

۱-به سختی نفس کشیدن، تنفس کمتر از ۳۰ بار در دقیقه

۲-تراکم اکسیژن در حالت استراحت کمتر از ۹۳%

 ۳-فشار جزیی شریانی اکسیژن/تراکم اکسیژن دمی کمتر از （۱ mmHg=۰.۱۳۳kPa）۳۰۰ mmHg

موارد منع منصرف و مقابله

۱. سن بیمار کمتر از ۱۸ سال و بالای ۶۵ سال باشد.

۲. خانم بیماری که باردار باشد.

۳.  افرادی که به چهار دسته آمینوکینولین ها حساسیت دارند.

۴. افراد مبتلا به بیماری مربوط به سیستم خونرسانی.

۵. افراد دارای بیماری مزمن مربوط به کلیه یا کبد یا در اواخر دوره ی بهبود هستند.

۶. افرادی که ضربان قلب نا مظم دارند و یا به بیماری مزمن قلبی مبتلا هستند.

۷. افرادی که دچار بیماری مربوط به شبکیه چشم باشند، توانایی شنیداریشان کاهش پیدا کرده یا از دست رفته باشد.

۸. افرادی که دچار بیماری های روانی و روحی هستند.

۹. مبتلایان بیماری های پوستی اعم از اگزما، درماتیت، پسوریازیس.  

۱۰. افرادی که دارای کمبود گلوکز ۶ فسفات دهیدروژناز ((G۶DP هستند.

۱۱. افرادی که به دلیل داشتن زمینه های بیماری، میبایست از داروهای دیگوکسین، بوتاکسون، هپارین، پنی سیلامین، آمیودارون، بنزپریدیل، دوپرپرون، قطرهیدول، هالوپریدول، ازیترومایسین، آستمیزول، اریترومایسین، کلاریترومایسین، متادون، پوساکونازول، پروتیمینامین، هیدروکلروتیازید، اسپارفلوکساسین، لووفلوکساسین، موکسیفلوکساسین، سیزاپرید، اینداپامید، کلرپرومازین، استرپتومایسین، هپارین، پنی سیلامین، کلرید آمونیوم، ایندانزستین، آپومورفین، مهار کننده ی جوآن، اکتروتید مونوآمین اکسیداز، تریمامسینولون استفاده کنند.

دوز، طریقه ی مصرف، نقشه درمان و نظارت و ارزیابی اثربخشی

۱. دوز، طریقه مصرف، نقشه ی درمان : قرص کلروکین فسفات، هر سری ۵۰۰mg  ، دو مرتبه در روز، دوره ی درمان ده روزه و اگر اختلات جدی در سیسیتم گوارش به وجود آمد میتوان تعداد دفعات را به یک مرتبه در روز با مقدار ۵۰۰mg  کاهش داد، حتی مصرف را میتوان متوقف کرد،  هنگام دوره ی درمان، اگر نوکلئیک اسید استخراج شده از خلط گلو منفی باشد ویا تا ۳ روز ادامه داشته باشد، میبایست به فکر توقف کردن دارو بود، اما کم ترین دوره درمانی حداقل ۵ روز است.

۲. نظارت و ارزیابی اثر بخشی : در طول درمان با کلروکین، هر روز میبایست نوکلئیک اسید استخراج شده از خلط گلو مورد آزمایش قرار گیرد، روز بعد باید خون و روال و روند خونرسانی و بررسی شود، الکترولیت و آنزیم های میوکارد، عکسهای اسکن شده در روز پنجم و و دهم قبل درمان با کلروکین  و بعد آن اگر وضعیت علایم بیماری ثابت بود، قبل از ترخیص باید آرمایش شکم CT داده شود، اگر پایدار نبود، علاوه علاوه بر آن باید با آزمایش CT جریان خون باید مورد بررسی قرار گیرد.

استانداردهای ترخیص و قرنطینه

استاندارد ترخیص بیماران در حال درمان طبق نسخه ششم تشخیص و درمان توسط کمیسیون ملی بهداشت و درمان جهموری خلق چین صادر شده. است  که شامل بازگشت دمای بدن به حالت عادی در سه روز یا بیشتر، علایم سیستم تنفسی رو به بهبود باشد، آماس بخش ریوی به طور واضح از بین رفته باشد، آزمایش اسید نوکلیک اسید منفی برای سیستم تنفسی انجام شود (با حد فاصل نمونه برداری حداقل ۱ روز)، بیمار با توجه به شرایظ میتواند از بیمارستان مرخص شود به منطقه قرنظینه شده برود یا در در بیمارستان به بخش های دیگر تحت ادامه درمان انتقال داده شود.

بررسی عوارض جانبی

۱. عوارض اغلب به صورت : سرگیجه، سرد درد، سیاهی رفت چشم، کاهش اشتها، تهوع، استفراغ، درد در ناحیه شکم، اسهال، وزوز در گوش، کج خلقی، عوارض گذرا هستند و بعد از مصرف دارو از بین میروند.  

۲. آلودگی در چشم : از آنجایی که کلروکین توسط غده اشکی ترشح میشود، و توسط قرنیه جذب میشود، ذرات پراکنده ی سفیدی بر قرنیه ظاهر میشود که بعد از قطع دارو از بین میرود.

آلودگی انباشت شده : بخش زیادی از آلودگی روی سطح چشم انباشت شده میتواند باعث ایجاد ورم خفیف در شبکیه و تغییر رنگ آن بشود، لکه های سیاه وتاثیر دار بر قدرت بینایی، در برخی موارد باعث رتینوپاتی (دژنراسیون ماکولا)، که طبق گزاراشات عوامل آن سن، تداوم بستری، و مصرف دارو با دوز بالا، که این عوارض اغلب برگشت ناپذیرند.

۳. بیماری های خارج هرمی  : برای مثال دیستونی، دیسکیزیا، کش آمدگی زبان، تورتیکول، علایم اغلب بعد از توقف دارو ظاهر میشود.

۴. وقوع اختلال الکتروفیزیولوژی قلب: باعث سرکوب گره سینواتریال میشود، ضربات نا منظم قلب، شوک قلبی، در صورت جدی بودن باعث سندروم ای اس میشود یا حتی منجر به مرگ بیمار میگردد.

۵. در سیسیتم خونی باعث همولیز، و مانع خونرسانی و اگرانولوسیتوز برگشت پذیر، ترومبوسیتوپنی شود که بسیار نادر است.

۶. همچنین میتواند باعث روان پریشی ناشی از دارو، لکوپنی، کبودی، راش روی پوست، درماتیت، درماتیت حساس به نور و سطح لایه ای، سفیدی مو، ریزش مو، پسوریازیس، درد عصبی عضلات، سردرد موقت و غیره... شود.

اقدامات احتیاطی قبل اعمال عملیات بالینی

۱. قبل از مصرف عوارض مصرف و مراقبت های بعد از مصرف کلروکین فسفات را را اطلاع رسانی کنید.

۲. مصرف دارو باید زیر نظر پزشک متخصص صورت گیرد.

۳. در طول دوره ی مصرف دارو باید آزمایش روزانه خون، کاهش تعداد گلبول های سفید، پیشرفت کم خونی و ترومبوسیتوپنی، کاهش یا قطع مصرف دارو، و روال جریان خونرسانی چک آپ شود.

۴. قبل درمان از بیمار الکتروکاردیوگرام تهیه شود، الکتروکاردیوگرام های روز پنجم و دهم، به دوران QT  توجه شود، اگر دوران QT  طول بکشد یا روندش کند باشد میبایست به کاهش مقدار دارو یا توقف مصرف آن توجه کرد.

۵. در طول درمان ممکن قدرت بینایی فرد تغییر کند، در صورت تغییر مقدار باید کاهش یابد یا مصرف دارو متوقف شود.

۶. وضعیت روحی و روانی بیمار در طول درمان باید مورد آزمایش  قرار گیرد در صورت مشاهده ی مساله غیر معمول باید مقدار دارو کاهش یابد یا مصرف آن متوقف شود.  

۷. دارو هایی که نباید مصرف شود : ۱.دارو های قلبی عروقی اعم از دیگوکسین، دیاستیلانولین، دیگوکسیژنین، استروفانتین ک، داروهای ضد آریتمی  از جمله کوییدن، پروتیینامید، آمیودارون، سوتولول، ابلیت، بنزاندیل، هیدروکلروتیازید، اینداپامید، ۲.داروهای آنتی بیوتیک، دسته ی کینولون دسته ی ماکرولید، اریترومایسین، کلاریترومایسین، آزیترومایسین، دسته تریازول و داروهای ضد قارچی اعم از فلوکونازول، فلوکونازول، ایتراکونازول، پوزاکونازول، پنی سیلامین، استرپتومایسین، ۴.داروهای سیستم عصبی مرکزی : متادون، ضد افسردگی سه گانه، آمیتریپتیلین، ایمی پرامین، دوکسپین، کلومیپرامین، ملیترازین، سیتالوپرام، داروهای ضد بیماری روانی دروپریدول، هالوپریدول، کلرپرومازین، مهار کننده ی مونوآمین اکسیداز، فنیل هیدارازین، ایزونیازید، ایزوکوربازید، سلژیلین، ترانیل، سیپررومین، مکلبوبیدید، پگییلین و...۵. داروهای دستگاه گوارشی : محرکها ار جمله دامپریدون، سیساپیلی، اندان سزوترون، دوراستون ۶. بوتازون، فلاودرونات، هپارین، آستمیزول، کلرید آمونیوم، آپومورفین، اکترووتید، ترفنادین، تری اکسید آرسنیک.

بیماران مبتلا کرویید ۱۹ که کلروکین استفاده میکنند، میبایست از دسته کینولون دسته ماکرولید و آنتی بیوتیک ها خودداری کنند تا مبادا باعث نتیجه عکس و افزایش خطر و همچنین مانع از افزایش مدت زمان QT بشود.  

و از سطح الکترولیت داخلی بدن بیمار (پتاسیم، سدیم، کلر) و قند خون اطمنیان حاصل شود و عملکرد کبد و کلیه طبیعی باشد.

نویسندگان اصلی مقاله:

 Tiantian Tang(The Canton Hospital)

 Huang Mingxing(Sun Yat-sen University No.۵ Hospital)

مترجمان:

رضا بنیادی ایلخچی، محمد جواد صادقی نسب

با همکاری

دکتر حامد وفایی، محمدعلی مباشرزادگان، محمد طالب

«منابع و مآخذ»

[۱]

CarlosWG, Dela CruzCS, CaoB, et al. Novel Wuhan (۲۰۱۹-nCoV) Coronavirus.[J].  Am J Respir Crit Care Med, ۲۰۲۰, ۲۰۱(۴) :۷-۸. DOI:۱۰.۱۱۶۴/rccm.۲۰۱۴P۷.

[۲]

World Health Organization,WHO Director-General's remarks at the media briefing on ۲۰۱۹-nCoV on ۱۱ February ۲۰۲۰[EB/OL]. [۲۰۲۰-۲-۱۱]. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-۲۰۱۹-ncov-on-۱۱-february-۲۰۲۰.

[۳]

中华人民共和国国家卫生健康委员会.截至۲月۱۸日۲۴时新型冠状病毒肺炎疫情最新情况[EB/OL]. .[۲۰۲۰-۰۲-۱۹]. http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqfkdt/۲۰۲۰۰۲/۸f۲cfd۱۷f۴c۰۴۰d۸۹c۶۹a۴b۲۹e۹۹۷۴۸c.shtml.

[۴]

SavarinoA, BoelaertJR, CassoneA, et al. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases?[J]. Lancet Infect Dis, ۲۰۰۳, ۳(۱۱) :۷۲۲-۷۲۷. DOI：۱۰.۱۰۱۶/s۱۴۷۳-۳۰۹۹(۰۳) ۰۰۸۰۶-۵.

[۵]

LegssyerR, JosseC, PietteJ, et al. Changes in function of iron-loaded alveolar macrophages after in vivo administration of desferrioxamine and/or chloroquine[J]. J Inorganic Biochemistry, ۲۰۰۳, ۹۴(۱-۲) :۳۶-۴۲.DOI: ۱۰.۱۰۱۶/s۰۱۶۲-۰۱۳۴(۰۲) ۰۰۶۳۳-۵.

[۶]

Gonzalez-DuniaD, CubittB, de la TorreJC. Mechanism of borna disease virus entry into cells[J]. J Virology, ۱۹۹۸, ۷۲(۱) :۷۸۳-۷۸۸. DOI：۱۰.۱۰۱۶/S۰۱۶۶-۰۹۳۴(۹۷) ۰۰۱۶۹-۹.

[۷]

Diaz-GrifferoF, HoschanderSA, BrojatschJ. Endocytosis is a critical step in entry of subgroup B avian leukosis viruses[J]. J Virology, ۲۰۰۳, ۷۶(۲۴) :۱۲۸۶۶-۱۲۸۷۶.DOI：۱۰.۱۱۲۸/jvi.۷۶.۲۴.۱۲۸۶۶-۱۲۸۷۶.۲۰۰۲.

[۸]

RodrigoD, LuizaH, PaulaP, et al. Chloroquine, an Endocytosis Blocking Agent, Inhibits Zika Virus Infection in Different Cell Models[J]. Viruses, ۲۰۱۶, ۸(۱۲) :۳۲۲-.DOI：۱۰.۳۳۹۰/v۸۱۲۰۳۲۲.

[۹]

NaardingMA, BaanE, PollakisG, et al. Effect of chloroquine on reducing HIV-۱ replicationin vitroand the DC-SIGN mediated transfer of virus to CD۴+T-lymphocytes[J]. Retrovirology,۴,۱(۲۰۰۷-۰۱-۳۰) , ۲۰۰۷, ۴(۱) :۶.DOI：۱۰.۱۱۸۶/۱۷۴۲-۴۶۹۰-۴-۶.

[۱۰]

YanY, ZouZ, SunY, et al. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H۵N۱ virus infection in an animal model[J]. Cell Research, ۲۰۱۲, ۲۳(۲) :۳۰۰-۳۰۲.DOI：۱۰.۱۰۳۸/cr.۲۰۱۲.۱۶۵.

[۱۱]

ZhangS, YiC, LiC, et al. Chloroquine inhibits endosomal viral RNA release and autophagy-dependent viral replication and effectively prevents maternal to fetal transmission of Zika virus[J]. Antiviral Res. ۲۰۱۹;۱۶۹:۱۰۴۵۴۷. DOI：۱۰.۱۰۱۶/j.antiviral.۲۰۱۹.۱۰۴۵۴۷.

[۱۲]

FungTS, LiuDX. Human Coronavirus: Host-Pathogen Interaction[J]. Annu Rev Microbiol, ۲۰۱۹, ۷۳:۵۲۹-۵۵۷. DOI：۱۰.۱۱۴۶/annurev-micro-۰۲۰۵۱۸-۱۱۵۷۵۹.

[۱۳]

KeyaertsE, VijgenL, MaesP, et al. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine[J]. Biochem Biophys Res Communications, ۲۰۰۴, ۳۲۳(۱) :۰-۲۶۸.DOI: ۱۰.۱۰۱۶/j.bbrc.۲۰۰۴.۰۸.۰۸۵.

[۱۴]

VincentMJ, BergeronE, BenjannetS, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread[J]. Virology Journal, ۲۰۰۵, ۲(۱) :۶۹.DOI：۱۰.۱۱۸۶/۱۷۴۳-۴۲۲X-۲-۶۹.

[۱۵]

KonoM, TatsumiK, ImaiAM, et al. Inhibition of human coronavirus ۲۲۹E infection in human epithelial lung cells (L۱۳۲) by chloroquine: involvement of p۳۸ MAPK and ERK[J]. Antiviral Res, ۲۰۰۸, ۷۷(۲) :۱۵۰-۱۵۲.DOI：۱۰.۱۰۱۶/j.antiviral.۲۰۰۷.۱۰.۰۱۱.

[۱۶]

XuX, ChenP, WangJ, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission[J]. Science China Life Sciences. [۲۰۲۰-۱-۲۱]. https://doi.org/۱۰.۱۰۰۷/s۱۱۴۲۷-۰۲۰-۱۶۳۷-۵.

[۱۷]

WangM, CaoR, ZhangL, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (۲۰۱۹-nCoV) in vitro[J]. Cell Research.DOI：۱۰.۱۰۳۸/s۴۱۴۲۲-۰۲۰-۰۲۸۲-۰ 

[۱۸]

国家卫健委. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）[EB/OL].[۲۰۲۰-۰۲-۱۷]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s۷۶۵۲m/۲۰۲۰۰۲/۵۴e۱ad۵c۲aac۴۵c۱۹eb۵۴۱۷۹۹bf۶۳۷e۹.shtml.۲۰۲۰-۰۲-۱۹.